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科学网野生动物狂犬病对人类的威胁有多大?(

文章出处:angel人气:发表时间:2019-05-13 22:22【

野生动物狂犬病对人类的威胁有多大?

狂犬病毒的传播和进化:征服新的前沿阵地》

二、狂犬病毒的生物学

1,分子病毒学和生命周期

狂犬病毒(RABV是弹状病毒科的负链RNA病毒。 RABV病毒粒子被宿主细胞衍生的膜包裹,并呈现约200nm×80nm的子弹形状。子弹形状可能受到出芽约束和病毒摄取的影响。该病毒相对较小的RNA基因组(~12kb)编码五种蛋白质:核蛋白(N)、磷蛋白(P)、基质蛋白(M)、糖蛋白(G)和聚合酶(L; 该基因是最大的一个)(图1a)。RABV蛋白的基本功能都是非常保守的(参见本节末的专题:丽沙病毒基因组编码的5种蛋白的基本功能)。

RABV的生命周期及相应的发病机制已得到充分研究和评论。简而言之,具有适度基因组和单个表面糖蛋白的RABV可以渗入几乎任何哺乳动物中惊人数量的大多数神经元组织以引发其致死性病理过程。这可能导致人们认为RABV进入细胞时所依赖的受体是特别保守的。然而,争论主要围绕RABV受体的结合(图1b)。体外研究和体内敲除实验已经归结于三个主要候选物烟碱乙酰胆碱受体(nAChR;神经细胞粘附分子(NCAM;也称为CD56; 低亲和力神经营养因子受体p75NTR(也称为TNFRSF16)。总体而言,较一致的意见是认为糖蛋白可以在生命周期的不同阶段或不同宿主中根据需要灵活地结合所有这三种受体,并且还可能结合其他受体。最近关于病毒内化(internalization的研究证实,RABV的摄取(uptake)是借助于由传统的网格蛋白介导的内吞作用(endocytosis(图1b)。

感染通常在被已感染的动物咬伤后在肌肉组织中开始。然后病毒穿过神经肌肉接头进入外周神经并利用逆行轴突运输到达中枢神经系统(CNS。最初认为RABV不会在肌肉中复制,但现在的证据表明复制在某些情况下也发生在肌肉内。目前尚不清楚为什么暴露后不能立即检测到RABV,特别是如果它在肌肉组织中复制;强烈的免疫逃逸可能是起因(见下文)。有证据表明,该病毒可通过多种途径到达CNS(例如通过运动或感觉神经元),具体取决于接种部位和感染后的时间。

尽管RABV在初期的扩散完全是逆行的,但在感染的最后阶段,RABV逆转其运输方向并以顺行方式从CNS迁移到外周。离心扩散,尤其是病毒到达可以通过咬伤轻易传播的唾液腺,对于重新开始循环至关重要。在其生命周期的大部分时间里,RABV感染是无症状的,并且神经元功能障碍的临床症状仅出现在疾病的晚期。然后狂犬病会迅速恶化宿主的健康状况并且通常是在数天内导致呼吸或心力衰竭而死亡。人类已经报道了一些不寻常的生存实例,但干预措施尚未证实可重复。

神经症状可以以不同方式表现出来。通常受感染的动物(包括人类)表现出狂躁型的狂犬病,其特征是冲动和攻击性。在其他情况下,该疾病表现为麻痹(麻痹型狂犬病);有时,这两种形式在疾病过程中交替发生。免疫反应的变化可能在疾病的表现中发挥作用。最近使用来自犬类RABV分离株的研究显示出狂躁和麻痹型疾病,这提供了病例证据,证明这些表型可能也是由毒株决定的。狂犬病的独特标志是恐水症,其中患者对喝水甚至对遭遇到水或其他液体都表现出极强的抗拒。对人类狂犬病的神经病理发生、诊断和治疗在以前都曾有过综述。